Discovery Studio

文(wén)章作(zuò)者： 華星信息技術 更新時(shí)間：2020-03-31 09:48

Discovery Studio™（簡稱DS），基于Windows/Linux系統，面向生命科學領域的新一代藥物發現(xiàn)與生物大(dà)分子計(jì)算(suàn)模拟平台。它服務于生命科學領域的實驗生物學家、藥物化學家、結構生物學家、計(jì)算(suàn)生物學家和(hé)計(jì)算(suàn)化學家，應用(yòng)于蛋白(bái)質結構功能(néng)研究，以及藥物發現(xiàn)。爲科學家提供易用(yòng)的蛋白(bái)質模拟、藥物的設計(jì)與優化工(gōng)具。通過高(gāo)質量的圖形界面、經多年驗證的科學算(suàn)法以及集成的環境，DS将實驗數據的保存、管理(lǐ)與專業水(shuǐ)準的建模、模拟工(gōng)具集成在一起，爲研究隊伍的合作(zuò)與信息共享提供平台。

Discovery Studio 藥物發現(xiàn)與生物大(dà)分子計(jì)算(suàn)模拟平台的主要模拟功能(néng)包括：

  •   生物大(dà)分子：蛋白(bái)/核酸的序列分析、蛋白(bái)進化分析、蛋白(bái)質三維結構的預測與模拟、蛋白(bái)質結構表面電荷分析及pKa值預測、膜蛋白(bái)的結構預測與模拟、抗體結構的預測與模拟、蛋白(bái)理(lǐ)性設計(jì)、虛拟氨基酸突變、二硫鍵預測、虛拟丙氨酸掃描、虛拟飽和(hé)突變、蛋白(bái)聚集效應預測、抗體的設計(jì)與優化、抗體人源化、抗體親和(hé)力成熟、酶的設計(jì)與優化、核酸的設計(jì)與模拟、蛋白(bái)-蛋白(bái)（核酸/多肽）相互作(zuò)用(yòng)預測、蛋白(bái)-小(xiǎo)分子相互作(zuò)用(yòng)預測、X-ray晶體結構解析等；

  •   計(jì)算(suàn)化學：分子力學計(jì)算(suàn)和(hé)分子動力學模拟、拉伸分子動力學模拟、量子力學/分子力學（QM/MM）計(jì)算(suàn)等；

  •   基于靶标結構藥物設計(jì)：基于靶标結構的化合物虛拟篩選、全新藥物設計(jì)、me too/me better藥物設計(jì)、藥靶作(zuò)用(yòng)機制解釋、分子對(duì)接、基于片段的藥物設計(jì)與改造等；

  •   基于配體藥物設計(jì)部分：完全基于配體的藥效團設計(jì)、基于配體-受體複合物的藥效團設計(jì)、化合物數據庫的構建和(hé)篩選、藥效團數據庫的構建與保存、基于藥效團數據庫的反向找靶、定量構效關系分析（QSAR/QSPR）、構效關系分析（MMP）、虛拟組合化學庫的設計(jì)與分析、類藥性篩選、化合物構象搜索和(hé)分析、化合物ADMET性質預測等；

 

      基于上(shàng)述模拟功能(néng)，Discovery Studio的應用(yòng)主要涵蓋藥物、化學、生物三大(dà)學科，研究領域包括：疾病的發病機理(lǐ)研究、新藥發現(xiàn)和(hé)設計(jì)、生物信息學、結構生物學、酶學、免疫學、病毒學、蛋白(bái)質工(gōng)程、腫瘤研究、食品科學、環境毒理(lǐ)研究等。

Discovery Studio功能(néng)模塊簡介

基本界面和(hé)顯示模塊

  •  Discovery Studio Standalone

  •  Discovery Studio Visualizer Client

  •  Pipeline Pilot Server

  •  Discovery Studio Visualizer

  •  ActiveX Control

蛋白(bái)質模建及模拟模塊

  •  DS MODELER

  •  DS Protein Refine

  •  DS Protein Families

  •  DS Protein Health

  •  DS Sequence Analysis

  •  DS Protein Docking

  •  DS Biopolymer

  •  DS Protein Aggregation

分子力學、分子動力學、分子力學/量子力學模拟模塊

  •  DS CHARMm

  •  DS CHARMm Lite

  •  DS CFF （高(gāo)級II類力場）

  •  DS MMFF （Merck Molecular Force Field）

  •  DS Analysis

  •  DS QUANTUMm

基于結構的藥物發現(xiàn)和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS Flexible Docking

  •  DS LigandFit

  •  DS LibDock

  •  DS LigandScore

  •  DS CDOCKER

  •  DS GOLD interface

基于片段的藥物設計(jì)模塊

  •  DS Ludi

  •  DS De Novo Evolution

  •  DS MCSS

  •  DS Grow Scaffold

  •  DS Replace Fragment

基于藥效團的藥物發現(xiàn)和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS Catalyst Conformation

  •  DS Catalyst Hypothesis

  •  DS Catalyst Shape

  •  DS Catalyst Score

  •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore （SBP）

  •  DS Catalyst DB Build

  •  DS Catalyst DB Search

  •  DS De Novo Ligand Builder

  •  PCDB （PharmaCoreDB）

  •  PharmaDB

基于小(xiǎo)分子的藥物發現(xiàn)和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS QSAR，DS QSAR+

  •  DS MMP

  •  DS DMOL3 Descriptor

  •  DS Library Design

  •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

生物大(dà)分子X-ray晶體結構解析模塊

  •  DS X-RAY

 

基本界面和(hé)顯示模塊

  •  Discovery Studio Standalone

可視(shì)化界面，是利用(yòng)Discovery Studio軟件進行分子設計(jì)和(hé)模拟的基礎，支持“服務器（server）-客戶端（client）”安裝在同一台機器上(shàng)的運行模式。與Pipeline Pilot Server結合在一起，提供化學/生物學數據顯示、動态變化展示、三維作(zuò)圖、動畫(huà)的輸出等顯示功能(néng)，及許多其它模拟分析功能(néng)，如三維分子的構建、受體結合口袋的快(kuài)速顯示、分子間2D/3D相互作(zuò)用(yòng)的分析與現(xiàn)實、基于MMP方法的SAR分析、基于藥化反應進行化合物的片段生長、基于電子等排體替換的化合物骨架躍遷以及二硫鍵突變位點預測。

 

  •  Discovery Studio Visualizer Client

“服務器（server）-客戶端（client）”運行模式中、客戶端的可視(shì)化界面，用(yòng)于訪問和(hé)使用(yòng)服務器端的Discovery Studio軟件。必須與服務器端配置的Pipeline Pilot Server協同工(gōng)作(zuò)，爲用(yòng)戶提供數據、工(gōng)作(zuò)流程和(hé)計(jì)算(suàn)資源的共享。

 

  •  Pipeline Pilot Server

軟件的計(jì)算(suàn)服務器端。

 

  •  Discovery Studio Visualizer

免費的分子結構顯示和(hé)分析軟件，包含Discovery Studio Visualizer Client的部分顯示功能(néng)，但(dàn)無法與計(jì)算(suàn)服務器Pipeline Pilot連接。此産品通過注冊下(xià)載獲得。

 

  •  ActiveX Control

免費的分子三維結構顯示插件。适用(yòng)于Windows環境，該插件可以幫助用(yòng)戶在IE、Powerpoint中直接顯示和(hé)分析分子的三維結構。此産品通過注冊下(xià)載獲得。

 

蛋白(bái)質模建及模拟模塊

  •  DS MODELER

隻要給出未知(zhī)結構序列與另一個已知(zhī)三維結構且具有一定同源性的蛋白(bái)，利用(yòng)工(gōng)業标準的快(kuài)速同源模建方法，便可自(zì)動并快(kuài)速預測蛋白(bái)結構。可預測的蛋白(bái)結構類型包括酶、抗體、跨膜蛋白(bái)。對(duì)于靶标發現(xiàn)及蛋白(bái)家族功能(néng)結構分析，MODELER是一個理(lǐ)想的解決方案。用(yòng)MODELER還可以模拟蛋白(bái)突變，進行loop區(qū)模建及基于結構的比對(duì)并構建有配體結合的蛋白(bái)結構模型。結合Sequence Analysis模塊，可以全自(zì)動完成抗體Fab區(qū)、Fv區(qū)以及全長抗體結構的模建。結合Discovery Studio裏模拟及以結構爲基礎的藥物設計(jì)的功能(néng)模塊，用(yòng)MODELER還可以深入研究蛋白(bái)結構及功能(néng)的關系。同時(shí)，MODELER程序支持并行計(jì)算(suàn)。

 

  •  DS Protein Refine

利用(yòng)CHARMm對(duì)模建好(hǎo)的蛋白(bái)質進行側鏈和(hé)loop區(qū)的優化，提高(gāo)蛋白(bái)同源模型的準确性。

 

  •  DS Protein Families

分析蛋白(bái)家族蛋白(bái)序列的保守模式以及在三維結構上(shàng)保守殘基的位置，可以在分子水(shuǐ)平上(shàng)更好(hǎo)地了(le)解到(dào)蛋白(bái)功能(néng)機制。Protein Families簡單易用(yòng)的流程（protocols），也(yě)可一步步地引導用(yòng)戶進行分析，從(cóng)蛋白(bái)家族的序列或結構比對(duì)，到(dào)進化蹤迹分析。而進化蹤迹分析包括用(yòng)分層聚類的方法來(lái)建立蛋白(bái)家族系統樹（phylogenetic tree）圖以及把這(zhè)些(xiē)得到(dào)的功能(néng)注釋信息畫(huà)到(dào)三維結構上(shàng)去。進行序列比對(duì)時(shí)，允許根據需要對(duì)比對(duì)結果添加約束，提高(gāo)活性部位關鍵殘基的比對(duì)效果。

 

  •  DS Protein Health

蛋白(bái)質三維結構合理(lǐ)性評價工(gōng)具。Protein Health模塊運用(yòng)Profiles 三維方法，通過将三維結構的結構環境與特定氨基酸殘基的優先外(wài)界環境相比較，獲得相關結構性質與氨基酸序列信息之間的關系。通過Protein Health模塊的分析，用(yòng)戶可以方便快(kuài)速地找到(dào)蛋白(bái)質結構中不合理(lǐ)的區(qū)域。

 

  •  DS Sequence Analysis

與功能(néng)已知(zhī)的其它蛋白(bái)序列進行比對(duì)，是确定蛋白(bái)生物功能(néng)的*步。用(yòng)Sequence Analysis可以讓用(yòng)戶使用(yòng)BLAST及PSI-BLAST算(suàn)法來(lái)搜索本地數據庫或者NCBI網上(shàng)數據庫，确定蛋白(bái)序列的同源區(qū)域。搜索結果在交互的報(bào)告格式裏顯示以方便進行進一步的分析及在其它Discovery Studio模塊裏面的使用(yòng)。基于上(shàng)述分析序列分析結果，可以進行進化樹的構建和(hé)分析。Discovery Studio同時(shí)還支持抗體序列的注釋功能(néng)、種系基因V基因和(hé)J基因的識别功能(néng)，以及基于蛋白(bái)序列進行蛋白(bái)翻譯後修飾位點、抗原線性表位的預測功能(néng)和(hé)蛋白(bái)分子量、等電點、淨電荷等生物物理(lǐ)學性質的計(jì)算(suàn)功能(néng)。

 

  •  DS Protein Docking

快(kuài)速而準确的蛋白(bái)-蛋白(bái)（核酸/多肽）複合物結構預測工(gōng)具。Protein Docking采用(yòng)經典可靠的ZDOCK算(suàn)法預測蛋白(bái)-蛋白(bái)複合物結構，共包括ZDOCK、ZRANK、RDOCK三個計(jì)算(suàn)模塊。ZDOCK用(yòng)于蛋白(bái)-蛋白(bái)剛性對(duì)接，ZRANK用(yòng)于對(duì)ZDOCK得到(dào)的結構進行基于能(néng)量的重打分，RDOCK則基于CHARMm能(néng)量zui小(xiǎo)化方法優化ZDOCK得到(dào)的結構。Discovery Studio中還提供對(duì)ZDOCK結果進行包括聚類分析在内的分析功能(néng)，幫助用(yòng)戶方便快(kuài)速地縮小(xiǎo)範圍，鎖定感興趣的複合物結構。

 

  •  DS Biopolymer

DS Biopolymer模塊整合了(le)Delphi功能(néng)，爲用(yòng)戶提供操作(zuò)簡單易學且實用(yòng)的模型搭建以及生物大(dà)分子靜電勢分析工(gōng)具。DS Biopolymer可用(yòng)于搭建和(hé)修飾蛋白(bái)質和(hé)小(xiǎo)肽分子、将蛋白(bái)質複合物分成不同的組分、快(kuài)速産生肽類或蛋白(bái)質分子的性質分析報(bào)告、計(jì)算(suàn)蛋白(bái)的靜電勢分布和(hé)溶劑化能(néng)以及蛋白(bái)氨基酸殘基pKa值、計(jì)算(suàn)蛋白(bái)偶極矩随pH的變化、評估蛋白(bái)質的溶解性和(hé)黏度。DS Biopolymer産生的小(xiǎo)分子以及生物大(dà)分子模型可以在Discovery Studio其他(tā)模塊中進行進一步的分析。

 

  •  DS Protein Aggregation

預測抗體、蛋白(bái)、多肽等生物類型的藥物在制造、生産過程的聚集效應，從(cóng)而确定其穩定性。通過預測影響蛋白(bái)自(zì)聚集的氨基酸位點，來(lái)進行氨基酸突變，從(cóng)而實現(xiàn)蛋白(bái)設計(jì)與優化。

 

分子力學、分子動力學、分子力學/量子力學模拟模塊

  •  DS CHARMm

工(gōng)業标準的分子力學及動力學程序。基于哈佛的CHARMM模拟引擎，CHARMm不斷開(kāi)發升級并增加zui新的功能(néng)。利用(yòng)經典而強大(dà)的CHARMm計(jì)算(suàn)引擎及CHARMm系列力場，進行分子動力學模拟，動态研究蛋白(bái)、核酸、糖類、脂質、多肽、小(xiǎo)分子及相應的複合物等多種分子在不同環境和(hé)狀态下(xià)的熱力學及動力學特性。爲了(le)研究時(shí)間尺度更廣的生物學過程，DS CHARMm還支持拉伸分子動力學模拟，可動态研究配體的去結合過程、通道(dào)蛋白(bái)中離子/配體的拉離過程以及蛋白(bái)的去折疊過程及構象的變化，預測受體-配體結合自(zì)由能(néng)。基于DS CHARMm還可以采用(yòng)虛拟的丙氨酸掃描（computational alanine scanning）、飽和(hé)突變（Saturated Mutation）方法分析氨基酸突變對(duì)蛋白(bái)質熱穩性、蛋白(bái)複合物親和(hé)力的影響，從(cóng)而快(kuài)速高(gāo)效地進行蛋白(bái)質設計(jì)與優化。在Discovery Studio中CHARMm也(yě)可應用(yòng)于基于結構的藥物設計(jì)模塊。基于CHARMm的對(duì)接算(suàn)法CDOCKER可以精确預測蛋白(bái)-配體相互作(zuò)用(yòng)關系。在此基礎上(shàng)，利用(yòng)CHARMm還可以進行考慮藥效團限制的分子對(duì)接。同時(shí)，通過熵的計(jì)算(suàn)可以進一步提高(gāo)MM-GBSA和(hé)MM-PBSA受體-配體結合自(zì)由能(néng)計(jì)算(suàn)的準确性。用(yòng)戶可以使用(yòng)CHARMm組件定制複雜(zá)的模拟流程，也(yě)可以将該流程與其它計(jì)算(suàn)應用(yòng)軟件整合在一起使用(yòng)。支持CHARMm、charmm36、charmm27、charmm22、charmm19力場，可模拟多種Poisson-Boltzmann （PB）和(hé)Generalized Born （GB）類型的隐形溶劑模型。支持并行計(jì)算(suàn)。在DS4.0版本中又引入了(le)NAMD模拟引擎，使得計(jì)算(suàn)速度更快(kuài)。

 

  •  DS CHARMm Lite

用(yòng)CHARMm Lite預測配體與受體親合力，可得到(dào)配體更加精确的打分及排序。CHARMm Lite也(yě)可用(yòng)經過驗證的CHARMm、CFF或MMFF力場及其它幾個優化算(suàn)法進行原位的配體優化，它的應用(yòng)還可擴展到(dào)大(dà)量配體的高(gāo)通量分析。所有的工(gōng)作(zuò)都可以在後台并行計(jì)算(suàn)。

 

  •  DS CFF （高(gāo)級II類力場）

第二類全原子力場，可以應用(yòng)于蛋白(bái)、核酸、糖類、脂質、多肽等大(dà)部分生物分子及小(xiǎo)分子結構的模拟研究。

 

  •  DS MMFF （Merck Molecular Force Field）

來(lái)自(zì)于從(cóng)頭計(jì)算(suàn)和(hé)實驗數據的第二類力場，專爲準确處理(lǐ)構象能(néng)和(hé)非鍵相互作(zuò)用(yòng)而設計(jì)，用(yòng)于配體或有機小(xiǎo)分子的模拟研究。

 

  •  DS Analysis

分子動力學結果分析和(hé)顯示模塊。能(néng)夠分析和(hé)顯示分子動力學軌迹文(wén)件，包括對(duì)軌迹進行主成分分析、計(jì)算(suàn)徑向分布函數、原子間距離和(hé)角度等的變化分析、RMSD和(hé)RMSF的分析等。可以将分子軌迹文(wén)件以動态、曲線圖和(hé)表格的方式表現(xiàn)出來(lái)。Analysis模塊可以幫助用(yòng)戶很(hěn)好(hǎo)地理(lǐ)解酶催化機制、受體激活以及細胞信号轉導過程中分子構象與能(néng)量間的相互影響。

 

  •  DS QUANTUMm

使用(yòng)量子力學/分子力學（QM/MM）方法可以從(cóng)電子水(shuǐ)平精确優化靶标蛋白(bái)-配體複合物中，結合位點處的構象和(hé)能(néng)量，計(jì)算(suàn)精度高(gāo)于單純的力學優化。其中量化方法采用(yòng)基于密度泛函理(lǐ)論的DMOL3程序，力學優化采用(yòng)CHARMm。需要用(yòng)戶定義相應的QM區(qū)和(hé)MM區(qū)。

 

基于結構的藥物發現(xiàn)和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS Flexible Docking

受體柔性對(duì)接工(gōng)具（“Induced-Fit”對(duì)接工(gōng)具），可以實現(xiàn)配體與受體雙柔性對(duì)接，模拟配體與受體結合時(shí)的“誘導——契合”效應。Flexible Docking模塊先對(duì)蛋白(bái)活性口袋的側鏈産生多個構象，然後将配體對(duì)接到(dào)受體的活性口袋當中，zui後對(duì)得到(dào)的配體-受體複合物結構進行優化。Flexible Dockingzui大(dà)的優勢在于準确，可以精細地研究配體-受體的相互作(zuò)用(yòng)信息，适合于作(zuò)用(yòng)機理(lǐ)研究。需要DS CHARMm， DS LibDock， DS Catalyst Conformation， DS Protein Refine模塊支持。

 

  •  DS LigandFit

基于形狀匹配的分子對(duì)接程序，采用(yòng)蒙特卡羅方法對(duì)小(xiǎo)分子的柔性進行采樣。LigandFit模塊可以方便快(kuài)速地将小(xiǎo)分子化合物對(duì)接到(dào)生物大(dà)分子的活性位點中，是一個快(kuài)速、靈活的分子對(duì)接程序，可以考慮配體結合取向、結合構象以及形狀匹配等多種因素。LigandFit在高(gāo)通量虛拟篩選時(shí)可并行計(jì)算(suàn)。同時(shí)具有設置interaction filter的功能(néng)。

 

  •  DS LibDock

快(kuài)速的分子對(duì)接工(gōng)具，适用(yòng)于對(duì)大(dà)規模數據庫進行快(kuài)速精确的虛拟篩選。LibDock根據小(xiǎo)分子構象與受體相互作(zuò)用(yòng)熱區(qū)（Hotspot）匹配的原理(lǐ)将這(zhè)些(xiē)構象對(duì)接到(dào)受體的結合口袋當中，其zui大(dà)的優勢在于速度快(kuài)，可以并行運算(suàn)，适合于進行大(dà)規模虛拟篩選，與DS Catalyst Conformation中的CAESAR等快(kuài)速生成構象的方法結合使用(yòng)更佳。

 

  •  DS LigandScore

采用(yòng)經過驗證的打分函數以及特定的描述符，評價受體-配體間的相互作(zuò)用(yòng)。通過對(duì)對(duì)接結果的分析，可幫助用(yòng)戶确定結合模式方面可能(néng)存在的問題，區(qū)分正确或錯誤的結合構象，把不同結合構象的配體依次排序以供篩選或合成使用(yòng)。可自(zì)定義參數，可将所有設置保存并與其他(tā)使用(yòng)者共享。LigandScore在高(gāo)通量的虛拟篩選時(shí)也(yě)可并行計(jì)算(suàn)。

 

  •  DS CDOCKER

是基于CHARMm的對(duì)接程序，采用(yòng)soft-core potentials以及optional grid representation将配體分子與受體活性位點進行對(duì)接。首先采用(yòng)高(gāo)溫動力學的方法随機搜索小(xiǎo)分子構象，随後采用(yòng)模拟退火的方法将各個構象在受體活性位點區(qū)域進行優化，從(cóng)而使對(duì)接結果更加準确。Dock Ligands （Pharmacophore Restraints and CHARMm）方法還可以在使用(yòng)CHARMm力場進行對(duì)接的過程中考慮藥效團的限制，這(zhè)一功能(néng)的實現(xiàn)需要DS CHARMm和(hé)DS Catalyst Score的支持。

 

  •  DS GOLD interface

DS提供了(le)GOLD程序的接口，并提供了(le)設置interaction filter的功能(néng)。需要用(yòng)戶有GOLD軟件才能(néng)使用(yòng)。

 

基于片段的藥物設計(jì)模塊

  •  DS Ludi

全新藥物分子設計(jì)工(gōng)具。使用(yòng)Ludi來(lái)發現(xiàn)新的具有潛在活性的化合物，可節省研究者大(dà)量的時(shí)間。Ludi強大(dà)的設計(jì)工(gōng)具允許使用(yòng)者在實驗分析之前模拟篩選，并允許對(duì)已有的化合物進行改造。Ludi易于操作(zuò)，它包含有drug-like片段庫，同時(shí)也(yě)允許用(yòng)戶将自(zì)己的分子片段加入到(dào)片段庫中。

 

  •  DS De Novo Evolution

在Ludi連接模式基礎上(shàng)發展而來(lái)的基于受體的小(xiǎo)分子藥物從(cóng)頭設計(jì)方法。在給定母核結構的情況下(xià)，DS De Novo Evolution可以自(zì)動地爲研究人員設計(jì)潛在的與受體有高(gāo)親和(hé)力的小(xiǎo)分子化合物，大(dà)大(dà)縮短了(le)全新小(xiǎo)分子藥物發現(xiàn)及改造的周期。DS De Novo Evolution能(néng)夠在一定分子骨架的基礎上(shàng)發現(xiàn)與受體結合位點結構和(hé)化學特征互補的全新小(xiǎo)分子，并可以進行不同層次的優化，包括分子水(shuǐ)平和(hé)片段水(shuǐ)平，是設計(jì)Me-Better類藥物分子的有力工(gōng)具。

 

  •  DS MCSS

基于片段的藥物設計(jì)工(gōng)具。可以将多個分子片段同時(shí)對(duì)接進入蛋白(bái)質的結合位點，尋找片段的結合位置區(qū)域，是強有力的全新藥物設計(jì)工(gōng)具，也(yě)可以用(yòng)來(lái)表征和(hé)分析蛋白(bái)質結合位點處的特性。這(zhè)一功能(néng)的實現(xiàn)需要DS CHARMm。

 

  •  DS Grow Scaffold

基于藥化反應生長片段工(gōng)具。能(néng)夠選取配體分子中某個原子或者某一個基團作(zuò)爲反應位點，選取經典的藥化反應進行片段生長，如：酰胺合成反應、醚合成反應。可選擇性的采用(yòng)MM-GBMV/SA模型優化配體分子和(hé)/或選取的部分蛋白(bái)分子側鏈。zui後根據蛋白(bái)口袋匹配特性枚舉化合物并進行帕累托優化。通過這(zhè)種方法設計(jì)得到(dào)的分子更易于實驗合成。

 

  •  DS Replace Fragment

基于電子等排體替換的骨架躍遷工(gōng)具。可以在有受體蛋白(bái)結構的指導下(xià)進行或者脫離蛋白(bái)結構的需要單獨進行。可選擇性的采用(yòng)MM-GBMV/SA模型優化配體分子和(hé)/或選取的部分蛋白(bái)分子側鏈。也(yě)可以選擇性的采用(yòng)用(yòng)戶自(zì)定義的分子描述符以基于結構相似性對(duì)分子進行排序和(hé)過濾。zui後根據蛋白(bái)口袋匹配特性枚舉化合物并進行帕累托優化。

 

基于藥效團的藥物發現(xiàn)和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS Catalyst Conformation

多樣、完全且快(kuài)速的構象模型生成工(gōng)具，可以選擇采用(yòng)Polling或CAESAR算(suàn)法，也(yě)可采用(yòng)系統搜索或随機方法生成構象，生成的構象可用(yòng)于産生藥效團模型或進行數據庫搜索。

 

  •  DS Catalyst Hypothesis

對(duì)一組化合物進行基于特性結構的比對(duì)并自(zì)動生成藥效團模型的工(gōng)具。這(zhè)些(xiē)特性結構包括親疏水(shuǐ)性基團、氫鍵給體/受體和(hé)正/負電荷基團等。産生藥效團模型時(shí)如果提供具體的活性數據，可以産生3D-QSAR藥效團并用(yòng)之來(lái)預測新化合物的活性，如果在産生藥效團的過程中考慮排除體積，從(cóng)而引入受體占有空(kōng)間位阻的信息，精修後得到(dào)的藥效團模型可以提高(gāo)預測能(néng)力；産生藥效團模型時(shí)如果不提供具體的活性數據，可根據化合物和(hé)藥效團疊合、匹配的情況對(duì)候選分子或三維數據庫搜尋結果的活性進行定性的評價。對(duì)于已知(zhī)受體-配體結合模式的晶體結構複合物，用(yòng)戶可以基于該複合物真實的相互作(zuò)用(yòng)特性直接産生具有選擇性的藥效團模型。

 

  •  DS Catalyst Shape

用(yòng)一個特定化合物的形狀作(zuò)模闆，确定可能(néng)與此模闆具有相似形狀的化合物。該模塊是對(duì)基于化學特征藥效團搜尋方法的一個有效補充。

 

  •  DS Catalyst Score

提供了(le)分子和(hé)藥效團之間比較、疊合的工(gōng)具，快(kuài)速地評價或排序實驗得到(dào)的或數據庫中的化合物。

 

  •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore （SBP）

基于受體結構産生精準的藥效團模型。SBP從(cóng)受體位點的特性直接得到(dào)相互作(zuò)用(yòng)位點圖，并且将這(zhè)個信息轉化成适用(yòng)于快(kuài)速三維數據庫檢索的藥效團模型。這(zhè)些(xiē)相互作(zuò)用(yòng)位點圖還可以進行編輯、分類，以确保隻有zui重要的信息會(huì)被保留下(xià)來(lái)用(yòng)于虛拟篩選。同時(shí)SBP中還可考慮受體活性位點處氨基酸殘基的空(kōng)間排布，使得通過虛拟篩選得到(dào)的分子不僅滿足和(hé)受體結合位點化學特征上(shàng)的互補，還可以在空(kōng)間上(shàng)很(hěn)好(hǎo)地結合在活性位點空(kōng)腔處。SBP引入了(le)那些(xiē)使用(yòng)受體結構信息的方法，這(zhè)些(xiē)方法已經在高(gāo)通量篩選的實驗環境中所使用(yòng)。使用(yòng)Catalyst SBP模塊，用(yòng)戶可以方便地構建屬于自(zì)己的藥效團數據庫。

 

  •  DS Catalyst DB Build

建立及管理(lǐ)化合物的三維結構數據庫，與DS Catylyst DB Search可配合使用(yòng)，用(yòng)于基于藥效團模型的化合物數據庫虛拟篩選。

 

  •  DS Catalyst DB Search

基于藥效團進行數據庫搜索的工(gōng)具，可以幫助科研人員查找到(dào)可能(néng)的先導化合物。這(zhè)些(xiē)可檢索的藥效團中包含了(le)結合特征、形狀以及特性約束等信息，将這(zhè)樣的藥效團作(zuò)爲一個數據庫的檢索條件，在包含了(le)成千上(shàng)萬分子結構的商業或内部數據庫中進行查詢。DS Catalyst DB Search在檢索時(shí)還考慮了(le)分子三維結構的柔性。

 

  •  DS De Novo Ligand Builder

藥效團引導的全新配體構建工(gōng)具。它采用(yòng)一種新穎而獨特的基于片段的藥物設計(jì)方法（FBDD），片段放(fàng)置的位置受藥效團支配。這(zhè)樣産生的化合物不僅與蛋白(bái)活性位點互補，而且化合物之間的互補性有利于産生新的先導化合物。這(zhè)個有力的工(gōng)具能(néng)用(yòng)于迅速産生許多包含與特定靶标結合必需特征的化合物。

 

  •  PCDB （PharmaCoreDB）

PCDB是由北京大(dà)學聯合上(shàng)海藥物所、創騰科技有限公司和(hé)中國醫(yī)學科學院藥物所、四川大(dà)學及華東理(lǐ)工(gōng)大(dà)學，共同推出的一個具有自(zì)主知(zhī)識産權的，面向生命科學和(hé)藥物研發領域的藥效團數據庫（該數據庫的研發得到(dào)了(le)國家863課題的資助）。PCDB 2.0提供了(le)超過2300個基于靶标結構或活性小(xiǎo)分子的藥效團，并按照靶标類型、蛋白(bái)來(lái)源、相關疾病、治療領域、生化類型等方面進行了(le)分類，其中的大(dà)多數藥效團都經過檢查并根據需要進行手工(gōng)修正，具有很(hěn)高(gāo)的可靠性。相關研究結果表明(míng)該藥效團數據庫可以很(hěn)好(hǎo)地應用(yòng)于活性分子的篩選、多靶标多配體結合研究、中藥多組分協同作(zuò)用(yòng)機理(lǐ)研究等藥物研究的熱點領域，同時(shí)在發現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新用(yòng)途方面也(yě)有很(hěn)好(hǎo)的應用(yòng)前景。

 

  •  PharmaDB

藥效團數據庫，包含基于scPDB（2012）中7028個複合物晶體結構構建的117423個藥效團模型，并根據不同的靶标類型進行了(le)分類，是目前市場上(shàng)zui大(dà)的受體-配體複合物藥效團數據庫。結合PharmaDB，Discovery Studio可以快(kuài)速有效地進行反向找靶、中草藥有效成分的确定以及化合物毒副作(zuò)用(yòng)評價。

 

基于小(xiǎo)分子的藥物發現(xiàn)和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS QSAR，DS QSAR+

定量構效關系研究工(gōng)具。可以計(jì)算(suàn)接近千種與生物活性或ADME/T性質相關的描述符，包括分子拓撲描述符、分子指紋在内的一系列基本性質。同時(shí)可以調用(yòng)半經驗量子力學程序VAMP計(jì)算(suàn)與電子相關的描述符。還提供了(le)多種統計(jì)工(gōng)具，如Bayesian模型、多元線性回歸、偏zui小(xiǎo)二乘法等，用(yòng)于對(duì)各種複雜(zá)數據進行建模和(hé)數據挖掘。

 

  •  DS MMP

能(néng)夠利用(yòng)以前的實驗數據快(kuài)速獲取活性懸崖（activity cliff），用(yòng)來(lái)理(lǐ)解結構已知(zhī)的化合物相關基團之間性質差異，從(cóng)而設計(jì)結構新穎的化合物。

 

  •  DS DMOL3 Descriptor

使用(yòng)基于泛函密度理(lǐ)論的量子力學程序DMOL3計(jì)算(suàn)分子中與電子相關的描述符。

 

  •  DS Library Design

大(dà)規模組合化學庫的構建和(hé)分析工(gōng)具。Library Design模塊提供了(le)一整套專爲化學庫設計(jì)而定制的分子相似性和(hé)多樣性聚類分析方法。用(yòng)戶可以快(kuài)速地構建各種組合化學庫，應用(yòng)強大(dà)的統計(jì)學分析和(hé)顯示工(gōng)具對(duì)組合化學庫的各種性質進行分析和(hé)比較，在化學庫設計(jì)過程中使用(yòng)Pareto優化方法優化多種性質等，以達到(dào)用(yòng)戶按實際需要對(duì)化合物庫進行整理(lǐ)和(hé)改造的目的。

 

  •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

提供了(le)從(cóng)化學結構預測吸收、分布、代謝(xiè)、排洩（ADME）和(hé)毒理(lǐ)性質的工(gōng)具。優化ADME/T性質在藥物研發過程中是非常關鍵的，因爲據統計(jì)超過80%的新化學實體在新藥研究的後期被淘汰。初步估計(jì)這(zhè)些(xiē)失敗的原因有一半是由于ADME/T性質不符合要求。ADMET模塊提供了(le)計(jì)算(suàn)ADME/T預測值的工(gōng)具，能(néng)夠在藥物發現(xiàn)的早期階段就對(duì)可能(néng)有問題的新化學實體進行預測。運用(yòng)這(zhè)些(xiē)模塊将顯著地降低(dī)藥物發現(xiàn)的費用(yòng)，同時(shí)節省了(le)成功候選藥物發展和(hé)評估的時(shí)間。DS ADMET現(xiàn)在包含了(le)血漿蛋白(bái)結合、肝毒性、人細胞色素P450 2D6酶結合、被動的腸内吸收性、血腦(nǎo)屏障穿透性、25合下(xià)的水(shuǐ)溶性等6個模型。建立這(zhè)些(xiē)模型的數據來(lái)源于大(dà)量文(wén)獻報(bào)道(dào)和(hé)實驗的數據，同時(shí)這(zhè)些(xiē)模型都得到(dào)了(le)廣泛的驗證。它們可以用(yòng)來(lái)分析和(hé)設計(jì)虛拟組合庫，也(yě)可以用(yòng)來(lái)分析單個分子。TOPKAT模塊提供了(le)化合物毒理(lǐ)性質預測工(gōng)具。通過化合物的二維結構信息構建高(gāo)質量的QSTR（定量結構-毒性關系）模型，并對(duì)各類有機化合物的諸如急性毒性、慢性毒性、誘變性、再生性等毒理(lǐ)性質進行預測，同時(shí)還可以考慮化合物對(duì)環境毒性的影響，大(dà)大(dà)節省實驗的時(shí)間和(hé)投入。DS TOPKAT的技術——“預測空(kōng)間”評估驗證技術（OPS ——Optimum Prediction Space），以及高(gāo)效的批處理(lǐ)預測能(néng)力，使得它可以對(duì)大(dà)批量的有機化合物的毒理(lǐ)性質進行快(kuài)速而準确的預測，滿足各類企業和(hé)研究機構對(duì)化合物進行毒理(lǐ)研究的需求。目前，DS中所有TOPKAT毒性模型均以QMRF格式提交至歐洲委員會(huì)聯合研究中心，遵循QSAR模型驗證的OECD原則，保障了(le)其規範性和(hé)可靠性。研究者也(yě)可以将自(zì)己的毒性數據與已有的毒性數據進行整合，構建新的TOPKAT毒性模型。

 

生物大(dà)分子X-ray晶體結構解析模塊

  •  DS X-RAY

X-ray科學功能(néng)模塊爲從(cóng)事(shì)X射線晶體學家和(hé)基于結構的藥物設計(jì)科學家提供了(le)從(cóng)X射線晶體學實驗數據到(dào)結構構建和(hé)精修的全套工(gōng)具和(hé)工(gōng)作(zuò)流程。基于成熟的CNX軟件包和(hé)DS的流程搭建平台，可以很(hěn)方便地通過工(gōng)具面闆、工(gōng)作(zuò)流程、命令行等多種方式實現(xiàn)結構的檢測和(hé)精修，包括産生電子密度圖、去除水(shuǐ)分子、驗證配體的位置和(hé)相互作(zuò)用(yòng)等操作(zuò)。此外(wài)，還可以進行蛋白(bái)-配體複合物結構的高(gāo)通量預測計(jì)算(suàn)。通過配體在蛋白(bái)中的放(fàng)置、結構優化、溶劑化等一系列自(zì)動流程化的運作(zuò)來(lái)實現(xiàn)蛋白(bái)-配體複合物結構的高(gāo)通量計(jì)算(suàn)。